Setelah eksperimen alkimia yang mengerikan gagal di rumah tangga Elric, kedua bersaudara Edward dan Alphonse terjebak dalam realitas baru yang membawa malapetaka. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua bersaudara itu mencoba menghidupkan kembali ibu mereka yang baru saja meninggal. Sebaliknya, mereka menderita kehilangan pribadi yang brutal: tubuh Alphonse hancur sementara Edward kehilangan satu kaki dan kemudian mengorbankan satu lengan untuk menjaga jiwa Alphonse tetap berada di alam fisik dengan mengikatnya ke baju zirah yang besar.
Kedua bersaudara itu diselamatkan oleh tetangga mereka Pinako Rockbell dan cucunya Winry. Dikenal sebagai ahli rekayasa bio-mekanik, Winry menciptakan anggota tubuh palsu untuk Edward dengan memanfaatkan “automail,” logam kuat dan serbaguna yang digunakan dalam robot dan baju zirah tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, kedua bersaudara Elric memulai perjalanan untuk memulihkan tubuh mereka dengan menemukan Batu Bertuah—permata kuat yang memungkinkan seorang alkemis untuk menentang hukum tradisional Pertukaran Setara.
Saat Edward menjadi seorang alkemis terkenal dan mendapat julukan “Fullmetal,” perjalanan para pemuda itu menjerat mereka dalam konspirasi yang berkembang yang mengancam nasib dunia.
