Pada awal tahun 1930-an di Chicago, kereta lintas benua, Flying Pussyfoot, memulai perjalanan legendarisnya yang akan meninggalkan jejak darah di seluruh negeri. Pada saat yang sama di New York, ilmuwan ambisius Szilard dan ajudannya yang enggan, Ennis, mencari botol ramuan keabadian yang hilang. Apalagi perang antar kelompok mafia semakin parah. Di atas kapal Advena Avis, pada tahun 1711, para alkemis akan mempelajari harga keabadian.
Berdasarkan novel ringan pemenang penghargaan dengan judul yang sama, Baccano! mengikuti beberapa peristiwa yang awalnya tampak tidak berhubungan, baik dalam waktu dan tempat, namun merupakan bagian dari cerita yang jauh lebih besar—salah satunya tentang alkimia, kelangsungan hidup, dan keabadian. Menggabungkan peristiwa-peristiwa ini bersama-sama adalah calon pencuri yang baik hati, Isaac dan Miria, menghubungkan berbagai orang, semuanya dengan ambisi dan agenda tersembunyi mereka sendiri, dan menciptakan ikatan dan konsekuensi seumur hidup bagi semua orang yang terlibat.
