Dianggap sebagai pecundang yang putus asa oleh orang-orang di sekitarnya, Arata Kaizaki yang berusia 27 tahun berpindah-pindah dari satu pekerjaan ke pekerjaan lain setelah berhenti dari perusahaan pertamanya. Keberadaannya yang biasa-biasa saja berubah drastis ketika ia bertemu Ryou Yoake, anggota ReLife Research Institute, yang menawarkan Arata kesempatan untuk mengubah hidupnya menjadi lebih baik dengan bantuan pil misterius. Tanpa berpikir dua kali, Arata terbangun keesokan harinya dan mendapati penampilannya telah kembali seperti anak berusia 17 tahun.
Arata segera mengetahui bahwa dia sekarang menjadi subjek eksperimen unik dan harus bersekolah di SMA sebagai murid pindahan selama satu tahun. Meskipun pada awalnya ia percaya bahwa hal itu akan mudah karena pengalaman hidupnya yang luar biasa, Arata terbukti salah pada hari pertamanya: ia gagal dalam semua ujiannya, benar-benar tidak bugar, dan tidak dapat mengikuti kebijakan sekolah baru yang telah muncul dalam 10 tahun terakhir. Selanjutnya, Ryou ditugaskan untuk mengamatinya, membuat Arata kesal tanpa henti. ReLIFE mengikuti perjuangan Arata untuk menyesuaikan diri dengan gaya hidup barunya yang sibuk dan menghindari mengulangi kesalahan masa lalunya, sambil perlahan-lahan menemukan lebih banyak tentang teman-teman sekelasnya.
